SAR
Alkanoid Quinoline
I. Pengertian Quinoline
Alkaloid
kuinolin adalah senyawa kimia alami dari
kelompok alkaloid , yang secara kimiawi berasal dari kuinolin. Beberapa
alkaloid quinolone menunjukkan efek antiseptic, kejang atau antineoplastik.
Di
antara alkaloid quinolin adalah alkaloid cinchona quinine dan quinidine , yang penting karena potensi terapeutiknya,
selanjutnya cinchonine dan cinchonidine, serta beberapa alkaloid furoquinoline
dan alkaloid acridine. Strychnine dan brucine , alkaloid dari nux vomica , yang memiliki sistem kuinolin
terhidrogenasi, juga termasuk di antara alkaloid kuinolin. Juga
nitramarine (1- (2-quinolinyl) -β-carboline) termasuk dalam alkaloid quinoline.
Alkaloid kuinolin adalah senyawa aromatik heterosiklik berbasis N yang penting dengan berbagai bioaktivitas yang luas. Mereka telah menarik perhatian yang signifikan dari para peneliti selama 200 tahun terakhir. 1 Setelah quinoline alkaloid quinine ( 1 ) (Gbr. 1) diisolasi dari kulit kayu pohon Cinchona pada tahun 1820, menggantikan kulit kayu mentah dalam perawatan malaria. 2,3 Meskipun 1 memiliki efikasi dan tolerabilitas yang relatif rendah, ini memainkan peran historis dalam pengembangan quinolone alkaloid, dan masih memainkan peran penting dalam pengobatan malaria multi-resisten. 2,4 Camptothecin (CPT, 2 ) (Gbr. 1), diisolasi dari pohon Cina Camptotheca acuminata pada awal 1960-an, adalah yang paling penting dan terkenal.
BIOAKTIVITAS
ALKALOID KUINOLIN
2.1
Aktivitas antitumor
Secara
medis kanker dikenal sebagai neoplasma ganas, yang mencakup lebih dari 200
penyakit manusia, semuanya melibatkan pertumbuhan sel
ulated. 58 Banyak produk alami baru dengan aktivitas antikanker telah
diisolasi dan dimungkinkan digunakan dalam pengobatan kanker.
Di
antara senyawa atau agen antikanker potensial tersebut, beberapa quinoline dan alkaloid
quinazoline yang menyatu dengan berbagai heterocycles telah menunjukkan
aktivitas antikanker yang kuat. CPT ( 2 ) adalah salah satu paling
penting dan terkenal. Ini adalah penghambat spesifik dan kuat dari enzim replikasi
DNA topo I. 59,60 Dalam kehadiran CPT, sel-sel menjalani henti siklus
sel dalam fase-S atau melanjutkan progresi dengan akumulasi- kerusakan DNA,
akhirnya mengakibatkan kematian sel. 61-63 Karena mekanisme
sitotoksik yang berbeda ini, CPT terlihat aktivitas signifikan terhadap
pembentukan garis sel dari leukemia dan berbagai kanker padat, seperti usus besar,
paru-paru, payudara, ovarium, dan melanoma, dalam sistem percobaan. Namun,
CPT tidak larut dalam air dan mengakibatkan kerusakan parah dan efek samping
yang dapat didikte. Kekurangan ini menghambat perkembangan CPT pada tahun
1970-an. Sedangkan masalah tersebut juga merangsang minat dalam sintesis
analog CPT untuk menemukan obat antikanker yang aktif dan berguna secara klinis
dengan mekanisme aksi yang sama. 6 Lebih dari 5000 publikasi tentang
CPT dicatat antara tahun 1966 dan 2012. Ini dra-
Jumlah
publikasi matic tidak hanya mencerminkan intensitas penelitian, tetapi juga
kepentingan dan prospek cerahnya Turunan CPT dalam pengobatan kanker. Sampai
saat ini, lima analog CPT yang tidak larut dalam air, rubitecan
( 5 ), 64,65 9-aminocamptothecin ( 6 ), 66 gimatecan
( 7 ), 67 karenitecin ( 8 ), 68 DB-67
( 9 ), 69 dan tiga analog yang larut dalam air, exatecan
( 10 ) 70-72 , lurtotecan
( 11 ), 73,74 dan sinotecan ( 12 ) 75,76 (Gbr.
2), dalam studi praklinis dan klinis. Derivatif homocamptothecin (hCPT) yang
baru muncul, BN-80915 ( 13 ) dan BN-80927
( 14 ) 77,78 (Gbr. 2) dengan cincin hidroksilakton
beranggota tujuh yang distabilkan, prodrug CPT afeletecan
( 15 ), 79,80 dan berbeda sistem pengiriman
( 16 - 18 ) 81-84 (. Gambar 3) juga sedang
menjalani tri klinis als. Lebih penting lagi, tiga analog CPT, topotecan
( 19 ), 85 irinotecan ( 20 ), 86 dan
belotecan (disetujui hanya di South Korea) ( 21 ), 87 telah
menerima persetujuan pemerintah untuk pengobatan klinis ovarium, paru-paru sel kecil,
dan refraktori kanker kolorektal.
Gambar 2 Struktur kimia analog
camptothecin 5-14
Aktivitas
antitumor quinidine ( 28 ) (Gbr. 6), alkaloid quinoline utama lainnya
dari pohon Cinchona, adalah diamati pada tahun 1989. 91 Senyawa ini
secara efektif memodulasi resistensi, meningkatkan kepekaan resistensi
multidrug- Garis sel kanker payudara tant MCF-7 menjadi sebuah driamycin
sebanyak delapan kali lipat. Dalam penelitian lain,
kombinasi 28 dan epirubisin tidak lebih toksik daripada epirubisin
saja dan, dengan dosis 250 mg bd, tingkat 28 setara dengan yang aktif
in vitro dicapai pada pasien. 92 Jadi, pengobatan kanker payudara
stadium lanjut dengan kombinasi 28 dan epirubisin tampak
layak. Selain itu, kina ( 1 ) (Gbr. 1) meningkatkan akumulasi
seluler antrasiklin dalam sel resisten dan meningkatkan aktivitas sitotoksik in
vitro dari epidoxorubicin dalam sel kanker usus besar tikus yang resisten DHD /
K12, dan juga menghindari resistensi antrasikin dalam praktik klinis. Selanjutnya,
lebih banyak alkaloid kuinolin yang diisolasi dan dievaluasi aktivitas
sitotoksiknya. Pada tahun 1994, Chen dan rekannya pekerja mengisolasi dua
alkaloid pyranoquinoline, zanthosimuline ( 29 ) dan huajiaosimuline
( 30 ) (Gbr. 6), dari akar kulit kayu Zanthoxylum
simulans . 94 Dalam pengujian
sitotoksisitas, 29 menunjukkan respons sitotoksik umum terhadap
berbagai kultur garis sel kanker manusia, terutama sel P-388
(EC 50 5.20 M). Namun, 30 menghasilkan aktivitas sitotoksik
yang lebih selektif. profil ity dan sangat efektif melawan kanker payudara
reseptor estrogen positif ZR-75-1 (EC 50 11.1 M) dan Sel P-388
(EC 50 9,80 M). Kedua senyawa tersebut juga menginduksi
ekspresi penanda seluler yang terkait dengan sel diferensiasi dalam kultur sel
HL-60. 94 Dalam studi selanjutnya, penulis yang sama kembali
memverifikasi aktivitas sitotoksik dari 30.
Gambar
3St ruktur kimia analog camptothecin 15-18
Gambar
4 St ruktur kimia analog camptothecin 19-22
Dua
alkaloid pyranoquinoline tambahan, flindersine ( 31 ), dan haplamine
( 32 ), serta tiga furoquinoline alkAloids, -fagarine ( 33 ),
skimmianine ( 34 ), dan haplopine ( 35 ), (Gbr. 6) dari
genus Haplophyllum , 96,97 menunjukkan aktivitas sitotoksik
terhadap garis sel HeLa (IC 50 < 50.0 M), sementara
hanya 32 yang aktif terhadap garis sel HCT 116 (IC 50 64,5
jt ). Analisis
struktur-aktivitas hubungan (SAR) menunjukkan bahwa rantai samping alifatik
pada 2 ' –posisi kelompok pyrano dari pyranoquinoline alkaloid dapat
meningkatkan aktivitas sitotoksik terhadap garis sel kanker manusia. Namun,
kolkisin (obat positif) jauh lebih kuat dengan nilai IC 50 1,10
dan 1,30 M melawan HeLa dan HCT. 116 baris sel, masing-masing. 97 Seperti
yang ditunjukkan di atas, alkaloid furoquinoline, yang diturunkan secara
biogenetis dari 2-tersubstitusi oksigen 4-kuinolon setelah prenilasi pada C-3,
dapat menunjukkan aktivitas sitotoksik. Pada tahun 1999, beberapa alkaloid
furoquinoline, termasuk -fagarine ( 33 ), skimmianine ( 34 ),
evolitrine ( 36 ), kokusaginine ( 37 ), dan maculosidine
( 38 ), bersama dengan 2,3-methylenedioxy-4,7-dimethoxyquinoline
( 39 ) (Gbr. 6), diisolasi dari kulit akar Acronychia laurifolia.
GAMBAR
5 Struktur kimia analog camptothecin 23-27
Senyawa 34 dan 36 - 38 dipamerkan
berbagai potensi aktivitas sitotoksik terhadap spesifik lini sel kanker
manusia, BC1 (EC 50 15.4, 25.3, > 70, dan > 70 M,
masing-masing), KB-V1 + ( masing-masing 17.0, 12.7, 17.0,
dan 17.4 M) dan KB- V1 - garis sel (10.8, 16.6, 55.6, dan
39.4 M, masing-masing), tetapi tidak aktif terhadap sel Lu1, Col2, KB, dan
LNCaP. 98 The furoquinoline dictamnine ( 40 ) dan
2-phenylquinolinone graveoline ( 41 ) dari Ruta graveolens menunjukkan
aktivitas yang lebih besar sitotoksik terhadap HeLa (EC 50 12.6,
14 M) dibandingkan dengan KB (EC 50 103, 26,8 M) baris sel
kanker. 99 Masukmstudi lain, 40 , 33 , dan 34 diidentifikasi
sebagai konstituen sitotoksik sedang dari Z. pistaciiflorum terhadap
murine leukemia P-388, A549, dan HT-29 baris sel. 100 Lima tambahan
alkaloid furoquinoline, makuline ( 42 ); 5-methoxymaculine
( 43 ); 5,8-dimethoxymaculine ( 44 ); 4,5,6,7,8-pentamethoxyfuroquinoline
( 45 ); dan flindersiamine ( 46 ) (Gbr. 6), dari Vepris
punctate , menunjukkan sederhana aktivitas sitotoksik menuju garis sel
A2780 (IC 50 < 20 M). 101 tahun 2005 dan 2006,
7- (2 ' -hydroxy-3 ' -chloroprenyloxy) - 4-methoxyfuroquinoline
( 47 ), 7- (2 ′ , 3 ′ -epoxyprenyloxy)
-4-methoxyfuroquinoline ( 48 ), pteleine ( 49 ), dan (+) -
7,8-dimethoxymyrtopsine ( 50 ) (Gbr. 6) diisolasi dari
dua spesies Melicope , dua senyawa sebelumnya dari M. bonwickii dan
dua yang terakhir dari M. semecarpifolia . 102.103 Senyawa 47 dan 48 menunjukkan
aktivitas sitotoksik saat diuji terhadap garis sel HeLa (IC 50 34 dan
20,1 M, masing-masing). 102 Senyawa 49 menunjukkan
potensi yang serupa menuju garis sel P-388 (EC 50 39,0 M),
tetapi 49 dan 50 kurang kuat terhadap garis sel HT-29
(EC 50 66,4 dan 124 M, masing-masing). 103 Obat
alkaloid langka furanoquinoline ( 51 ) (Gbr. 6) memiliki gabungan
2,2-dimetil- 2 cincin H- pyran daripada gugus metoksi sederhana
yang ditemukan di 49 . Itu diisolasi dari bagian udara Boronella
koniambiensis dan bersifat sedikit sitotoksik terhadap garis sel leukemia
murine L1210 (IC 50 48.0 M). 104 Jineol ( 52 ),
alkaloid kuinolin sederhana dari hewan daripada sumber tumbuhan, diisolasi dari
lipan Scolopendra subspinipes mutilans pada tahun 1996, bersama dengan
3,8-dimethoxyquinoline ( 53 ) dan 3,8-diacetoxyquinoline ( 54 )
(Gambar 7). 105 Dibandingkan dengan 53 dan 54 ,
senyawa 52 menunjukkan aktivitas sitotoksik yang lebih besar secara
in vitro terhadap lima manusia garis sel tumor, A-549 (EC 50 36,0 M),
SKOV-3 (EC 50 27,9 M), SK-Mel-2 (EC 50 34,7 M),
XF-498 (EC 50 62,1 M) dan HCT-15 (EC 50 11,8 M). Itu
kurang efektif dibandingkan cisplatin, tetapi lebih efektif daripada
karboplatin. 105 Senepodine A ( 55 ) (Gbr.
7), alkaloid C 22 N 2 baru yang diisolasi
dari Lycopodium chinense , secara signifikan bersifat sitotoksik
terhadap murine. sel limfoma L1210 (IC 50 0,290 M). 106 7-Hydroxy-4-
[5 ' -hydroxymethylfuran-2 ' -yl] -2-kuinolon ( 56 )
(Gambar. 7) dari Aquilegia ecalcarata cukup sitotoksik terhadap sel GLC-82
dan HCT (IC 50 8,80-10,1 M) secara in vitro. 107 Penelitian
lain menemukan aktivitas sitotoksik dengan acetylcupreine 108 ( 57 )
(Gbr. 7) dari Remijia peruviana terhadap sel CHO malian (ED 50 43,8 M)
dan dengan 3,3-diisopentenil- N -metil-2,4-quinoldione 109 ( 58 )
(Gbr. 7) dari Esenbeckia almawillia melawan sel kanker HL-60, CEM,
B-16, HCT-8, dan MCF-7 (IC 50 29,5– > 80,3 M). Tetrahidro
sederhana-kuinolin alkaloid cuspareine ( 59 ), galipeine ( 60 ),
galipinine (61 ), dan angustureine ( 62 ) (Gbr. 7) bersifat
sitotoksik terhadap Sel HeLa (IC 50 18,6–161 M), dengan 59 menunjukkan
potensi tertinggi (IC 50 18,6 M).
Pada
tahun 1992, asimicilone alkaloid 2-kuinolon baru ( 63 ) (Gbr. 7)
diisolasi dari Asimina parviflora . Itu menunjukkan aktivitas
sitotoksik terhadap A-549, HT-29, dan MCF-7 (IC 50 7,47, 11,4, dan
25,3 M, masing-masing). Nilai IC 50 dari adriamycin
(kontrol positif) terhadap tiga baris sel tumor manusia yang sama adalah 0,001,
0,008, dan 0,425 M respek giat.
Kemudian,
pada tahun 1995 dan 2002, tujuh alkaloid decahydroquinoline Novel, lepadins A-G
( 64 - 70 ) (. Gambar 8), yang terpencil. 112.113 Senyawa 65 dan 66 menunjukkan
aktivitas sitotoksik in vitro yang signifikan terhadap berbagai tikus dan
manusia garis sel kanker, 69 dan 70 menunjukkan aktivitas
ringan, dan 67 tidak aktif. 112,113 Aktivitas biologis
didalilkan bergantung pada konfigurasi di C-2 dan sifat fungsionalitas di C-3
di decahydroquinoline.
GaMBAR
6 Struktur kimia senyawa 28-51
Pada
tahun 1996, dua alkaloid tetrahidrokuinolin, benzastatin C ( 71 ) dan
D ( 72 ) (Gbr. 9) diisolasi oleh Kim et al. dari bakteri Streptomyces
nitrosporeus 30643. 114,115 Senyawa terklorinasi sebelumnya bersifat
sitotoksik terhadap N18- RE-105 sel dengan nilai IC 50 sebesar 38,1 M,
tetapi kongener terhidroksilasi 72 tidak aktif bahkan pada
100 M. 114,115 Selain itu, dua oktadepsipeptida baru yang mengandung
kuinolin, (-) - SW-163C ( 73 ) dan E ( 74 ) (Gbr. 9) diisolasi
dari kaldu kultur dari strain Streptomyces SNA15896. 116.117 SW-163E
( 74 ) menunjukkan aktivitas antitumor yang lebih baik daripada SW-163C
( 73 ) tes in vitro terhadap berbagai murine dan garis sel tumor
manusia (IC 50 0,200–1,60 vs 17,0–140 nM, masing-masing). Ketika
aktivitas in vivo dinilai pada tikus yang diimplantasikan dengan leukemia
P388, 74 masa hidup yang lebih lama dosis 0,010 mg / kg, tetapi
sangat toksik pada dosis yang lebih tinggi (LD 50 0,600 mg / kg
untuk 74 vs. > 100 mg / kg untuk 73 ).
Pada
tahun 2006, dua alkaloid diastereomer baru 3S *, 4R * -dihydroxy-4- (4 ′ -
methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2 (1 H ) -quinolinone ( 75 )
dan 3R *, 4R * -dihydroxy-4- (4 ′ - methoxyphenyl) -3,4-dihydro-2
(1 H ) -quinolinone ( 76 ), bersama-sama dengan
peniprequinolon tersubstitusi prenyl ( 77 ) (Gbr. 9), diisolasi dari
kultur jamur laut Penicillium janczewskii strain H-TW5 / 869. 118 Mereka
menunjukkan aktivitas sitotoksik sedang terhadap delapan baris sel tumor manusia.
MBAR
7 Struktur kimia senyawa 52-63
Angka
8 Struktur kimia senyawa 64-70
GaMBAR
9 Struktur kimia senyawa 71-82
(Sel
MDA-MB 231, DU-145, SKOV-3, HT-29, A549, CAKI-1, SK-MEL 2, K562). Di
antara senyawa ini, 76 adalah sangat aktif melawan garis sel
SKOV-3. Selanjutnya, alkaloid sitotoksik aspernigerin baru ( 78 )
(Gambar 9) dari sebuah Kultur Aspergillus niger strain IFBE003
menunjukkan aktivitas sitotoksik saat diuji terhadap sel KB, HeLa, dan SW1116. baris
dengan nilai IC 50 masing-masing 22.0, 46.0, dan
35.0 M. 119 (+) - Quinocitrinine A ( 79 ) dan (-) -
quinocitrinine B ( 80 ) (Gbr. 9) dengan sistem cincin
kuinolin pyrrolo [3,4- b ] yang langka diisolasi dari
kultur P. citrinum Thom 1910 di 2003. 120 Kedua senyawa
tersebut menunjukkan aktivitas antiproliferatif terhadap sel L-929, K-562, dan
HeLa. Dua isoalkaloid yang terjadi secara alami, isodiktamin ( 81 ),
dan iso- -fagarin ( 82 ) (Gbr. 9), serta –fagarin ( 33 ),
ditemukan di Glycosmis arborea . 121 Mereka menunjukkan
efek penghambatan terhadap promotor tumor 12- O - tetradecanoylphorbol
13-acetate menginduksi antigen awal virus Epstein-Barr. Luzopeptins A – C
( 83 - 85 ) (Gbr. 10), dekadepsipeptida siklik
tersubstitusi kuinolin dari Actinomadura luzonensis, menunjukkan aktivitas
sitotoksik dan antitumor yang kuat. 122–126 Compound 83 ,
dengan dua situs asetat pada cincin peptida, aktif melawan beberapa sistem
tumor hewan percobaan. Senyawa 84 (satu situs asetat) kurang
aktif, dan senyawa 85 (tanpa asetilasi) tidak aktif. Namun,
senyawa 85 sedikit lebih efektif daripada 83 dan 84 dalam
pengujian untuk mengevaluasi interkalasi DNA bifungsional dan ikatan silang
antarmolekul DNA-DNA yang diinduksi obat.
GAMBAR
10 Struktur kimia senyawa 83-89
Struktur
siklik peptida luzopeptin sangat penting untuk interkalasi bifungsional dari
kromofor kembar, mungkin dengan memberikan orientasi konformasi yang tepat dari
kromofor. 122–126
Pada
tahun 2002, streptonigrin ( 86 ) dan turunan N -
(1-metil-2-oksopropil), 7- (1-metil-2-oksopropil) –streptonigrin ( 87 )
(Gambar 10), diisolasi dari kaldu fermentasi strain actinomycete Micromonospora sp. IM
2670. 127 MerekA menginduksi apoptosis melalui jalur yang bergantung pada
p53 dalam sel neuroblastoma manusia SH-SY5Y. Senyawa 86 juga menyebabkan
akumulasi inti p53 dan tangga DNA yang diinduksi dalam sel SH-SY5Y serta
bergantung p53 yang dimediasi apoptosis. Senyawa 86 lebih
sitotoksik dibandingkan 87 (IC 50 0,050 vs. 0,900 M)
terhadap sel SH-SY5Y. 127 Selanjutnya, dua oktadepsipeptida yang
mengandung kuinolin, BE-22179 ( 88 ) dan tiokoralin ( 89 )
(Gbr. 10), adalah berasal dari Streptomyces strain A22179 128,129 dan Micromonospora sp. L-13-ACM2-092, 130.131
masing-masing. BE-22179 ( 88 ) menunjukkan penghambatan poten
topo П dan aktivitas sitotoksik in vitro yang signifikan terhadap leukemia
murine ious dan garis sel adenokarsinoma perut manusia, serta aktivitas in vivo
pada tikus yang ditransplantasikan dengan sel leukemia L1210. 128.129 Lebih
khusus lagi, ini menghambat aktivitas relaksasi DNA dari L1210 topo П dan melancarkan
sintesis DNA dan RNA serta pertumbuhan sel leukemia tikus L1210. 128.129 Compound 89 juga
menunjukkan efek sitotoksik yang signifikan terhadap garis sel P-388, A-549,
dan MEL-28 (IC 50 0,002 M). Itu juga terhambat Sintesis RNA
lebih spesifik daripada sintesis DNA, terikat pada DNA superkoil, tetapi, tidak
seperti 88 , tidak menghambat topo. II. 130.131 Boger dan
rekan kerja melaporkan sintesis total pertama dari kedua senyawa makrosiklik
dan mencatat nilai IC 50 nasional 88 dan 89 (masing-masing
200 dan 400 pM) terhadap garis sel.
Tentu
saja, beberapa alkaloid alami yang terisolasi menunjukkan aktivitas sitotoksik
yang lemah atau tidak ada sama sekali dalam berbagai penelitian terhadap yang
spesifik garis sel tumor. Confusadine ( 90 ) (Gbr. 11) dari
tanaman Melicope semecarpifolia menunjukkan aktivitas sitotoksik yang
buruk terhadap P-388, A549, dan HT-29 sel kanker manusia, dan secara substansial
kurang kuat dibandingkan dengan kerancuan terkait dengan gugus hidroksil
sederhana dan dutadrupine dengan cincin 2,2-dimetil-2 H- piran yang
menyatu daripada cincin 2-hidroksi- Rantai samping 3-methylbut-3-enyloxy. 134 Furomegistine
I ( 91 ) dan II ( 92 ) (Gbr. 11) diisolasi dari ekstrak
kulit kayu Sarcomelicope megistophylla ; 135 kedua alkaloid
menunjukkan lemah atau tidak ada aktivitas sitotoksik terhadap sel A549 dan
HT29 (IC9 0 dan 100 M, masing-masing). Megistosarconine ( 93 ,
IC 50 70 M) 136 dan cyclomegistine ( 94 ,
IC 50 80 M) 137 (Gbr. 11) dari S. megistophylla juga
menunjukkan aktivitas sitotoksik yang buruk terhadap sel leukemia L1210. 4-Karbometoksi-6-hidroksi-
2-quinolone ( 95 ) (Gbr. 11), alkaloid baru yang diisolasi dari Oryza
sativa cv. Mihyangbyo , tidak menunjukkan antiproliferatif aktivitas
menuju garis sel U937 (IC 50 539 M). 138
Metabolit
jamur viridicatin ( 96 ) dan viridicatol ( 97 ) (Gambar 11)
diisolasi dari kultur P. crustosum dan P. discolor, masing-masing,
ditanam pada agar keju. 139 Senyawa menunjukkan aktivitas sitotoksik
lemah atau tidak ada di MTT pengujian kadar logam; IC 50 nilai-nilai 97 ke
arah KB, KBv200, A549, HepG2, MCF7, K562, SMMC7221, dan SGC sel tumor 7901. Garis
masing-masing adalah 98,8, 65,2, 237, 336, 178, 98,8, 317, dan 316 M.
.2.
2 Aktivitas antimalaria
Dengan
perkembangan teknologi produk alami, kina ( 1 ), alkaloid kuinolin,
diisolasi dari kulit kayu. Pada tahun 1996, Gantier dan rekan kerja mengisolasi
enam alkaloid quinoline, 2- n -propylquinoline ( 119 ),
2-pentylquinoline ( 120 ), chimanines B ( 121 ) dan D
( 122 ), 4-methoxy-2-phenylquinoline ( 123 ), dan 2-
(3,4-methylenedioxyphenylethyl) quinolone ( 124 ) (Gbr. 14) dari
kulit kayu Galipea longiflora , yang digunakan untuk mengobati demam
berulang, seperti malaria, di Bolivia. Keenam senyawa tersebut menunjukkan
perkiraan tingkat aktivitas yang sama dengan senyawa antimalaria yang terkenal,
kloro- kina terhadap tikus yang terinfeksi P. vinckei petteri. Empat G.
officinalis tetrahydroquinolines, cuspareine ( 59 ), galipeine
( 60 ), galipinine ( 61 ), dan angustureine ( 62 )
(Gbr. 7) menunjukkan aktivitas antimalaria terhadap satu chloroquine-sensitive
dan dua strain yang resisten terhadap klorokuin dari parasit malaria P.
falciparum ; 61 adalah senyawa yang paling aktif (IC 50 0,276-
2,76 M untuk strain resisten pada 24 dan 72 jam). 110 Tiga
lepadin alkaloid decahydroquinoline baru D – F ( 67 -69 ) (Gbr.
8) dari genus Didemnum juga menunjukkan aktivitas antiplasmodial yang
signifikan; senyawa yang paling kuat adalah 69 .
Alkaloid
furoquinoline tertentu juga menunjukkan aktivitas antimalaria. Tes in
vitro, kokusaginine ( 37 ), skim- mianine ( 34 ), haplopine
( 35 ) (Gbr. 6), acronycidine ( 125 ), dan acronydine
( 126 ) (Gbr. 14) aktif melawan HB3 Klon P. falciparum (sensitif
klorokuin) dan W2 (tahan klorokuin) . 173 Senyawa paling
aktif, 126 , adalah setidaknya empat kali lipat lebih kuat terhadap
klon resisten (IC 50 22.6 dan 4.63 M, masing-masing), meskipun
lebih sedikit lebih kuat dari klorokuin (IC 50 0,032 dan
0,466 M, masing-masing). The pyranoquinolone veprisine ( 127 )
dan preny- Terlambat congener N -methylpreskimmianine ( 128 )
(Gbr. 14) juga menunjukkan aktivitas antimalaria terhadap P. falciparum D6
(IC 50 6.65 dan > 14.8 M, masing-masing) dan W2
(IC 50 6.98 dan 5.68 M, masing-masing) klon.
Pada
tahun 1999, tiga alkaloid kuinolon diisolasi dari strain bakteri laut gram
negatif baru Pseudomonas sp. 175 Senyawa 129 - 131 (Gbr.
14) menunjukkan aktivitas melawan parasit malaria P. falciparum.
2.3
Aktivitas antiparasit dan insektisida
Pada
1990-an, Fournet dkk. mempelajari aktivitas antiprotozoal beberapa. Alkaloid
kuinolin tersubstitusi 2 yang diisolasi dari G. longiflora . 192–195 Setelah
pemberian chimanine D ( 122 ) subkuta- Neously dan 2- n -propylquinoline
( 119 ) secara oral (0,540 mmol / kg per hari) untuk mencit selama 10
hari, parasit hati ditekan masing-masing sebesar 86,6% dan 99,9%. Obat
referensi menghasilkan 97,4% penekanan parasit di hati. Alkaloid tidak
menyebabkan toksisitas yang terlihat selama percobaan. Studi tambahan
menunjukkan bahwa chimanine B ( 121 ) mengurangi berat lesi dan beban
parasit secara substansial setelah pemberian oral atau injeksi intralesi, dan menunjukkan
peningkatan kinerja dibandingkan dengan glukantim obat positif pada mencit BALB
/ c yang terinfeksi Leishmania
amazonensis dan L.
venezuelensis . Senyawa 121 dapat dipilih sebagai molekul utama dalam
pengembangan terapi oral melawan leishmaniasis. Senyawa 119 dan 122 juga
lebih kuat dibandingkan glukantim terhadap L. amazonensis PH8. Setelah
pengobatan tunggal dengan injeksi langsung, 119 mengurangi keparahan
lesi; Namun, itu kurang aktif dibandingkan glukantim. 2-Propyl- dan
2-pentyl-quinoline ( 119 dan 120 ) kembali diselidiki oleh
Belliard dan rekan kerja pada tahun 2003. Senyawaitu menunjukkan aktivitas yang signifikan terhadap
strain virulen L. venezuelensis , dan 119 penurunan P- usus
aktivitas glikoprotein pada mencit yang terinfeksi L. donovani . Berdasarkan
penghambatan P-gp, 119 bisa bermanfaat sebagai oral obat untuk
membatasi resistensi obat multi leishmanial pada manusia dengan kala-azar.
GAMBAR
16 Struktur kimia senyawa 138-161
Empat
alkaloid quinoline 121 , 124 , cusparine ( 138 )
(Gbr. 16), dan 2- (3,4-dimethoxyphenylethyl) quinoline ( 139 ) (Gbr.
16) serta skimmianine alkaloid furanoquinoline ( 34 ) sama efektifnya
dengan obat kontrol positif. melawan parasit Leishmania . 199 Selain
itu, 34 menghambat enzim parasit adenine phosphoribosyltransferase. Alkaloid
furoquinoline lainnya juga menunjukkan aktivitas antiparasit dan
insektisida. Kokusaginine ( 37 ) (IC 50 0,560 mM), 34 (IC 50 1,46
mM), dan rel - (7 R , 8 R ) -8 - [( E )
-3-hidroksi-3-metil-1-butenil] -4,8-dimetoksi-5,6,7 , 8-tetrahidrofuro [2,3-b ]
quinolin-7-yl asetat ( 140 ) (Gbr. 16) (IC 50 0,977 mM)
dari Almeidea rubra menunjukkan trypanocidal in vitro sedang aktivitas
melawan bentuk trypomastigote dari T. cruzi . 200 Dictamnine
( 40 ) dan evolitrine ( 36 , 8-methoxydictamnine) menunjukkan
aktivitas antifeedant terhadap larva instar keempat ulat tembakau Spodoptera
litura . 201 Senyawa 40 juga
pencegah terhadap dua serangga hama [ Sitophilus zeamays (kumbang
jagung) dan Trilobium castaneum (tepung merah beetle)] bertanggung
jawab atas pembusukan produk yang disimpan. 202 Namun, alkaloid 37 furoquinoline (LC 50 1420 M)
adalah sangat kurang kuat dibandingkan alkaloid evocarpine quinolinone (141 )
dan dihydroevocarpine ( 142 ) (Gbr. 16) dalam air garam uji
toksisitas udang (LC 50 2,27 dan 62,6 M, masing-masing)
2.
4Aktivitas antibakteri dan antijamr
Ekstrak E.
rutaecarpa menunjukkan aktivitas antibakteri terhadap Helicobacter
pylori , yang terlibat dalam patogenesis dari gastritis kronis, tukak
lambung, dan kanker lambung. Akibatnya, banyak senyawa telah diisolasi dan
diidentifikasi dari tanaman ini. Pada tahun 1999, Rho dan rekan kerja mengisolasi
enam alkaloid kuinolon, evocarpine ( 141 ), dihy- droevocarpine
( 142 ), 1-metil-2-pentadecyl-4 (1 H ) -quinolone ( 162 ),
1-methyl-2 - [(4 Z , 7 Z ) -4,7-tridecadienyl] -4 (1 H )
- kuinolon ( 163 ), 1-metil-2 - [(6 Z , 9 Z )
-6,9-pentadekadienil] -4 (1 H ) -kuinolon ( 164 ), dan
1-metil-2-undecyl-4 (1 H ) - kuinolon ( 165 ), (Gbr. 17),
yang menunjukkan aktivitas anti- H. pylori yang kuat dengan
nilai MIC 10-20 g / mL.
2.5
Aktivitas pelindung kardiovaskular dan antiplatelet
Meskipun
Pasteur pertama kali mengisolasi quinidine ( 28 ) dari kulit pohon
Cinchona pada tahun 1853, senyawa itu mungkin penggunaan dalam aritmia tidak
dicatat sampai 1912 setelah pasien mengamati bahwa kina, alkaloid Cinchona lain
dan sebuah stereoisomer dari quinindine, memiliki efek menguntungkan pada
aritmia jantungnya sendiri. Senyawa 28 kemudian dicatat alkaloid
Cinchona paling efektif untuk jantung. Pada 1920, Lewis mengusulkan
bahwa 28 mengembalikan ritme jantung normal dengan menutup celah
antara puncak dan gelombang sirkus yang dihasilkan pada aritmia. 256 Sejak
itu, alkaloid 28 telah diteliti secara luas untuk aktivitas antiaritmia
dan diakui sebagai antiaritmia yang paling senyawa ritmik di
awal abad ke -20. 257 Dalam studi tentang efek
pretreatment reserpin pada tindakan dari 28 di jantung kucing yang
terisolasi dengan blok jantung lengkap, katekolamin eksogen terbukti antagonis aksi
jantung 28 , dan katekolamin jantung untuk melawan aksi
depresan 28 . 258–261 Alkaloid 28 memperlambat detak
jantung amfibi dengan efek utamanya yang dikaitkan dengan peningkatan ambang
batas untuk rangsangan listrik dan nya konsekuensi.
A
lkaloid kuinolin dan kuinazolin lainnya juga memiliki efek
kardiovaskular. Pada konsentrasi 100 g / mL, furoquinoline dictamnine
alkaloid ( 40 ), yang diisolasi dari Zanthoxylum spesies
pada tahun 1994, 267.268 benar-benar menghambat gregasi platelet yang
diinduksi oleh asam arakidonat, dan juga sangat efektif dalam menghambat
agregasi platelet diinduksi oleh kolagen dan PAF.
2.6
Aktivitas antivirus
Uranidine
( 217 ) (Gbr. 22), alkaloid kuinolon dan pigmen kuning terkenal,
menghambat sintesis DNA yang diarahkan RNA.sis dari reverse transcriptases
(RTs) dari human immunodeficiency virus HIV-1 dan HIV-2, dengan 3-hydroxy-4-oxo
sistem mungkin menjadi elemen struktural kunci untuk aktivitas
penghambatan. 282 Selanjutnya, 2-undecyl-4 (1 H ) –quinolone
( 130 ) dari strain bakteri laut gram negatif dari Pseudomonas sp. menunjukkan
aktivitas melawan HIV-1. 175 Buchapine [ 218 , 3-
(1,1-dimethylallyl) -3- (3-methylbut-2-enyl) -1 H -quinoline-2,4-dione]
dan 3-prenyl-4-prenyloxy- 1 H -quinolin-2-one ( 219 ) (Gbr.
22) dari E. roxburghiana juga menunjukkan aktivitas anti-HIV-1. 283 Kedua
senyawa itu aktif terhadap infeksi HIV-1 (EC 50 0,940 dan
1,64 M, masing-masing) pada sel inang limfoblastoid manusia (IC
pertumbuhan sel 50 29 dan 26,9 M, masing-masing). Mereka juga
menunjukkan aktivitas penghambatan dalam tes HIV-1 RT (IC 50 12 dan
8 M, masing-masing giat).
Tiga alkaloid
furoquinoline, -fagarine ( 33 ), haplopine ( 35 ), dan
(+) - platydesmine ( 196 ), serta 4-methoxy- 1-methylquinolin-2-one
( 212 ) juga menghambat replikasi HIV-1 dalam sel limfosit H9 pada
konsentrasi rendah. (EC 50 < 5,85 M)
tanpa mempengaruhi pertumbuhan sel H9 yang tidak terinfeksi secara signifikan. 284 Compound 33 menunjukkan
yang terbaik indeks terapeutik, sedangkan 35 , 196 ,
dan 212 kurang efektif. 2-Acetyl-4 ( 3H )
-quinazolinone ( 118 ) juga menghambat HIV replikasi.
2.7
Aktivitas anti-inflamasi dan imunomodulato
kuinolon
alkaloid orixalone A ( 221 ) (Gbr. 23) dari Orixa japonica sangat
Tidak
ada produksi dalam sel makrofag murine RAW 264,7 yang distimulasi dengan
interferon dan LPS pada konsentrasi mikromolar trations dan, dengan demikian,
dapat digunakan sebagai agen anti-inflamasi atau pencegahan kanker untuk
menekan sintesis yang berlebihan dari NO.
2
.8 Anti-Alzheimer ' penyakit dan gangguan neurologis
Alkaloid
furoquinoline skimmianine ( 34 ), kokusaginine ( 37 ), dan
confusameline ( 212 ) menghambat produksi yang diinduksi 5-HT. traksi
dimediasi oleh 5-HT 2 reseptor di hadapan methiothepin pada tikus
terisolasi aorta. 307 Ketiga senyawa ini dapat bekerja pada reseptor
5-HT pada hewan, lebih selektif pada subtipe 5-HT 2 ,
dalam urutan peringkat 34 > 37 > 212 . Itu
alkaloid kuinolin benzastatin C ( 71 ) dan D ( 72 )
menghambat toksisitas glutamat pada sel N18-RE-105
dengan nilai EC 50 2 dan 5,40 M, masing-masing.
2.9
Aktivitas herbisida
Pada
tahun 2004, Hale dan rekan kerja menemukan bahwa kuburan alkaloid
2-fenilkuinolinon ( 41 ) telah menandai aktivitas herbisida.ity dan
mungkin berguna sebagai herbisida yang dapat terurai secara hayati dan ramah
lingkungan. Ini menghambat perkecambahan monokotil representatif dan biji
dikotil, menghambat pertumbuhan aquatic duckweed, dan mengurangi pembelahan sel
pada bawang merah.
2.10
Efek pada keluarga CYP450 dan sitokrom
Pada
tahun 1990, Oettmeier et al. melaporkan bahwa aurachin A - D
( 177 - 180 ) menghambat transpor elektron
fotosintetik. 316 Aurachin C ( 179 ) adalah penghambat yang
sangat kuat dari situs oksidasi kuinol dari dua enzim sitokrom yang berbeda. dan
bersaing untuk situs pengikatan yang biasanya ditempati oleh kuinon dari rantai
transpor elektron.
2.
11 Aktivitas hipolipidemik dan anti-hiperglikemi
Fraksinasi
yang dipandu aktivitas berdasarkan penghambatan diasilgliserol acyltransferase
menyebabkan isolasi evocarpine ( 141 ), dihidroevokarpin ( 142 ),
1-metil-2 - [(4 Z , 7 Z ) -4,7-dekadienil] -4 (1 H )
-kuinolon ( 163 ), dan 1-metil-2- [ (6 Z , 9 Z )
- 6,9-pentadekadienil] -4 (1 H ) -kuinolon (164) dari
buah E. rutaecarpa
2
.12 Aktivitas anti-oksidan
Pada
tahun 2006, jineol ( 52 ) dan 2,8-dihydroxy-3,4-dimethoxyquinoline
( 243 ) (Gbr. 25) diisolasi dari lipan S. subspinipes . 329 Kedua
senyawa menunjukkan aktivitas antioksidan pada tembaga-dimediasi (IC 50 2.60
dan 63.0 M), AAPH- oksidasi yang dimediasi (IC 50 3.90 dan
71.8 M), dan oksidasi yang dimediasi SIN-1 (70% dan 29% pada 5 M) di
thiobarbituric pengujian zat reaktif asam (TBARS)
Permasalahan
Dua alkaloid pyranoquinoline tambahan, flindersine ( 31 ), dan haplamine ( 32 ), serta tiga furoquinoline alkAloids, -fagarine ( 33 ), skimmianine ( 34 ), dan haplopine ( 35 ), dari genus Haplophyllum , menunjukkan aktivitas sitotoksik terhadap garis sel HeLa (IC 50 < 50.0 M). Bagaimana analisis strukturnya sehingga dapat meningkatkan aktivitas sitotoksik?
Referensi
Xiao-Fei Shang,dkk. 2017. Biologically
active quinoline and quinazoline alkaloids part I. 1School of Pharmacy, Lanzhou
University, Lanzhou, P.R. China.
Komentar
Posting Komentar